Zyklische Hybride - Rigide Modellstrukturen für neue Theranostika
Claudine Herlan
Diese Publikation zitieren
Claudine Herlan, Zyklische Hybride - Rigide Modellstrukturen für neue Theranostika (2020), Logos Verlag, Berlin, ISBN: 9783832586096
Beschreibung / Abstract
Die hoch variable Strukturklasse der Peptide zeichnet sich durch Vertreter mit großem Potenzial in biochemischen und medizinischen Forschungsbereichen aus. Das pharmakokinetische Profil der hoch selektiven Verbindungen ist allerdings durch eine schnelle proteolytische Degradation geprägt. Der Einbau peptidomimetischer Elemente, z. B. Peptoid-Monomeren, sowie eine Rigidifizierung ihrer 3D-Struktur kann die Bioverfügbarkeit von Peptiden signifikant erhöhen. Das Ergebnis sind Peptidomimetika mit herausragender Affinität und Spezifität, deren modularer Aufbau den Einsatz in einem breiten Anwendungsspektrum ermöglicht.
Der Naturstoff Apicidin, ein zyklisches Tetrapeptid, das während eines in silico-Screenings als potenzieller Inhibitor des kanonischen Wnt/ textgreek{β-Catenin-Stoffwechselwegs identifiziert wurde, diente als Leitstruktur einer umfassenden Bibliothek von kongeneren Makrozyklen. Der Einfluss einzelner Bausteine auf den schwierigen Ringschluss der Tetramere, auf deren multikonformationelle räumliche Struktur sowie auf ihre biologische Aktivität wurde untersucht. Des Weiteren wurde die Performance makrozyklischer Hybride als neue Klasse zellpenetrierender Moleküle erforscht. Der Zusammenhang zwischen dem Einbau einzelner Seitenketten und dem Syntheseerfolg sowie der intrazellulären Lokalisation wurde evaluiert.
Die Arbeit gibt einen Einblick in Vielfältigkeit der kaum erforschten Hybridstrukturen, die künftig sicherlich weitere Vertreter für diverse Anwendungen hervorbringen werden.
Der Naturstoff Apicidin, ein zyklisches Tetrapeptid, das während eines in silico-Screenings als potenzieller Inhibitor des kanonischen Wnt/ textgreek{β-Catenin-Stoffwechselwegs identifiziert wurde, diente als Leitstruktur einer umfassenden Bibliothek von kongeneren Makrozyklen. Der Einfluss einzelner Bausteine auf den schwierigen Ringschluss der Tetramere, auf deren multikonformationelle räumliche Struktur sowie auf ihre biologische Aktivität wurde untersucht. Des Weiteren wurde die Performance makrozyklischer Hybride als neue Klasse zellpenetrierender Moleküle erforscht. Der Zusammenhang zwischen dem Einbau einzelner Seitenketten und dem Syntheseerfolg sowie der intrazellulären Lokalisation wurde evaluiert.
Die Arbeit gibt einen Einblick in Vielfältigkeit der kaum erforschten Hybridstrukturen, die künftig sicherlich weitere Vertreter für diverse Anwendungen hervorbringen werden.
Inhaltsverzeichnis
- BEGINN
- 1 EINLEITUNG
- 1.1 Peptide – Bausteine innovativer Theranostika
- 1.2 Erhöhung von Rigidität und Bioaktivität – Zyklopeptide
- 1.3 Apicidin – Ein zyklisches Peptid mit biologischer Relevanz
- 1.4 Feintuning biochemischer Eigenschaften – Peptidomimetika
- 1.5 Peptoide – eine potente Strukturklasse der Peptidomimetika
- 1.6 Hybridverbindungen aus Peptoid-Monomeren und Aminosäuren
- 1.7 Zellpenetrierende Peptide – Adressierung intrazellulärer Targets
- 2 ZIEL DER ARBEIT
- 3 NOMENKLATUR
- 4 HAUPTTEIL
- 4.1 Synthese zyklischer Hybridstrukturen
- 4.2 Apicidin-Derivate als neuartige Wnt-Regulatoren
- 4.3 Zellpenetrierende Transporterstrukturen
- 5 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK
- 5.1 Apicidin als Leitstruktur für die Adressierung neuer Targets
- 5.2 Zyklische Hybride als Molekulare Transporter
- 6 EXPERIMENTELLER TEIL
- 6.1 Chemische Synthese
- 6.2 Biologische Untersuchungen
- 6.3 Kristallographische Daten
- 7 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
- 8 LITERATURVERZEICHNIS
- 9 ANHANG
- 9.1 Lebenslauf
- 9.2 Publikationen und Konferenzbeiträge
- 9.3 Danksagung